Первые попытки организовать музей имени В.И. Ленина были предприняты Моссоветом, а затем Институтом истории партии (Истпартом) еще при жизни Ленина, в 1920 г. (вскоре после его пятидесятилетия). По воспоминаниям современников, глава Советского правительства, узнав об инициативе, рассердился и заявил, что это «неприличие». Ни о каком музее своего имени он слушать категорически не хотел. Соратники тут же признали идею неудачной и всю активность вокруг этой темы быстро свернули.

В августе 1923 г., за несколько месяцев до смерти Ленина, когда тяжело больной глава Советского государства жил и лечился в Горках, по предложению Истпарта, на территории Всесоюзной сельскохозяйственной и кустарно-промышленной выставки был открыт уголок Ульянова—Ленина, ставший первой самостоятельной экспозицией о первом руководителе страны Советов.

За короткое время для уголка удалось собрать 993 экспоната, подавляющее большинство которых составляли печатные издания и фотографии. В то же время в экспозицию вошли 35 картин, «нарочито» написанных художниками для выставки. Темы для живописных полотен были разработаны членами комиссии по организации уголка. На них посетители могли увидеть Ленина, работающего на субботнике, принимающего крестьян вместе с М.И. Калининым и даже спасающегося от шпиков. Петроградское бюро Истпарта передало на выставку пальто, в котором Ленин 11 июля 1917 г. уехал из Петрограда в Сестрорецк, где жил на станции Разлив в период последнего подполья. Экспозиция пользовалась огромным успехом у посетителей, только за первые две недели ее посетили 30 тысяч человек.

Часть экспонатов музея была представлена в копиях. Одна из самых известных — копия Кремлевского кабинета вождя, которую изготовили в мастерских Большого театра под руководством архитектора Ивана Рерберга и главного администратора театра Федора Остроградского.

В первые десять лет своего существования музей постоянно переезжал. Сначала он располагался в здании Института Ленина на Большой Дмитровке (сегодня — Российский государственный архив социально-политической истории), затем — в помещении Музея революции на Тверской, потом опять на Большой Дмитровке. После обращения в январе 1932 г. директора Т.Н. Плюсниной в Центральную Контрольную комиссию при ЦК ВКП(б) с просьбой защитить возглавляемый ею музей от неоправданных уплотнений и реорганизаций, коллекция была размещена в выставочном помещении музея Маркса и Энгельса, располагавшегося на Большой Знаменской улице.

В сентябре 1935 г. Политбюро ЦК ВКП(б) приняло постановление о создании в Москве Центрального музея В.И.Ленина. Несмотря на то, что Генеральный секретарь ЦК партии И.В. Сталин на заседании не присутствовал, именно его рукой были сделаны самые важные поправки в документе: о выделении музею здания бывшей Городской Думы по адресу Площадь Революции, дом 2 и о сокращении сметы на создание музея с пяти до трех миллионов рублей. К моменту принятия этого решения в здании Думы располагались десятки советских учреждений: отделения Центросоюза и московского Союза потребительских обществ, трест хлебопечения, управление продовольственным транспортом Москвы, подразделения издательства газеты «Правда» и многие другие. Тем не менее, по распоряжению Генсека за 70 дней все организации были расселены, а здание полностью переоборудовано под экспозицию музея. Контроль за перестройкой помещений был возложен на НКВД и лично его руководителя Н.И.Ежова. Правда, масштабная перепланировка коснулась лишь внутренних интерьеров. Построенное в 1890-1892 гг. по проекту архитектора Д.Н. Чичагова здание Думы сохранило первоначальное объемно-пространственное решение и выполненный в псевдорусском стиле декор фасадов, то есть свою мемориальную ценность.

15 мая 1936 г. Центральный музей В.И.Ленина (ЦМЛ) принял посетителей как самостоятельное центральное учреждение в создаваемой в стране системе ленинских музеев. В тот же день газета «Правда» опубликовала статью нового руководства музея, в которой оно с гордостью рапортовало о выполнении задания любимого Сталина и рассказывало о том, что «основной материал, выставленный в музее, — это ленинские рукописи, многочисленные документы, в которых почерк Ленина переплетается с почерком Сталина».

С этого времени в жизни музея наступил принципиально новый этап. С каждым годом он все более жестко встраивался в систему идеологических учреждений партии, выполняя определенный политический заказ. Его экспозиция, как и экспозиция любого историко-революционного музея СССР в 1930-1940 гг., строилась на основе сталинской периодизации истории большевистской партии, в соответствии с главами «Краткого курса истории ВКП(б)» и служила пропаганде идеи того, что «Сталин — это Ленин сегодня». Поэтому неудивительно, что побывав в музее в 1938 году, комсомолец и стахановец К. И. Демидов оставил в книге отзывов следующую запись: «После посещения музея осталось такое впечатление, что Ленин не умер, а жив, только переменил фамилию на Сталин». Однако это не спасло руководство и некоторых членов коллектива музея от клейма врагов народа. Первый директор ЦМЛ, Н.Н. Рабичев, не выдержав травли, застрелился в 1938 г. в собственном кабинете.

Начавшийся после разоблачительной речи Н. С. Хрущева на XX съезде партии в 1956 г. процесс преодоления культа личности Сталина затронул экспозицию музея. Из нее были удалены тексты и цитаты из «Краткого курса истории ВКП(б)», многие работы Сталина, дюжина больших заказных художественных полотен, написанных «с позиции культа личности».

ЦМЛ поддерживал постоянные научные связи не только с филиалами, но и с мемориальными ленинскими музеями и музеями В.И.Ленина, созданными на общественных началах (к концу 1980-х гг. их в стране было уже около тысячи).

Особое внимание уделялось сотрудничеству с музеями Ленина за рубежом, посещение которых во время зарубежных визитов стало правилом для Генеральных секретарей ЦК КПСС, партийных и правительственных делегаций .

С 1936 г. Центральный музей В.И.Ленина неоднократно реконструировался и расширялся. Если в 1936 г. на экспозиции было представлено 2553 экспоната, то в 1959 г. их было уже шесть тысяч. В 1959 г. по решению идеологической комиссии ЦК КПСС экспозиция музея существенно расширилась за счет разделов, посвященных строительству социализма и коммунизма в СССР, руководящей роли КПСС в социалистическом обществе.

В 1970 г., к 100-летию со дня рождения В .И.Ленина, состоялась последняя в истории музея масштабная реконструкция. Под научным руководством Института марксизма-ленинизма при ЦК КПСС была заново перестроена экспозиция, изменено ее художественное оформление. При реконструкции первого этажа музея пытались отойти от стереотипных оформительских приемов первых экспозиций и обеспечить разнообразие залов при единстве художественного образа. Это была сложная задача, если учесть, что большая часть экспозиции в это время была представлена копиями ленинских рукописей (1500) и первыми публикациями и изданиями его произведений на языках народов СССР и мира (6945). Столетний юбилей со дня рождения основателя СССР, отмечавшийся как государственный праздник, привлек особое внимание к Центральному музею В. И. Ленина. Хотя истины ради стоит сказать, что музей никогда не страдал от отсутствия посетителей. За годы существования в нем побывало около 70 миллионов человек.

Помимо основной формы деятельности — лекционной пропаганды, музей получил известность благодаря массово-политической работе. Торжественный прием в пионеры, ленинские чтения для пропагандистов системы политического просвещения, встречи с ветеранами партии, революционного движения, войны и труда — все то, что так или иначе входило в повседневную атрибутику жизни тысяч советских людей, прочно ассоциировалось с Центральным музеем В.И.Ленина. За успехи в этой деятельности в мае 1974 г. музей был награжден орденом Ленина.

Практически позабыт факт, что накануне столетия со дня рождения Ленина ЦК КПСС принял постановление о проектировании и строительстве в Москве здания, специально предназначенного для Центрального музея В.И.Ленина. В ноябре 1971 г. был объявлен конкурс «на эскиз-идею нового здания музея», его участникам предлагалось создать в центре Москвы, недалеко от Кремля «неповторимое архитектурное сооружение, отражающее величие Ленина и его бессмертного учения». Однако эти планы в жизнь так и не воплотились. То ли задача оказалась слишком сложной, то ли в центре Москвы не смогли найти достаточно места для достопримечательности такого масштаба.

Август 1991 г., богатый на политические потрясения — ГКЧП, указы «О приостановлении деятельности Коммунистической партии РСФСР», «Об имуществе КПСС и Коммунистической партии РСФСР» — не мог не отразиться на дальнейшей судьбе музея, десятилетия существовавшего под эгидой ЦК КПСС и функционировавшего на партийные деньги. Это время стало своеобразным рубежом, обозначившим возвращение музея к его первоначальному назначению — хранителя исторических ценностей. Основная экспозиция сократилась до 18 залов (из 34), и стала заканчиваться траурным залом. На смену помпезным залам современности, призванным демонстрировать жизненность ленинских идей, пришли строго документальные выставки по спорным и малоизвестным вопросам биографии вождя. Освободившиеся экспозиционные площади превратились в выставочные пространства, а кинозал стал использоваться как часть общедоступного бесплатного культурного центра. Если учесть, что к концу 1980-х гг. начался стремительный процесс ликвидации филиалов ЦМЛ, то к началу 1992 года Центральный музей В. И. Ленина остался фактически единственным ленинским музеем страны.

С 1991 г. музей не финансировался, при этом сохранялось бесплатное посещение. Добровольные пожертвования, поступавшие от граждан, не могли покрыть расходы. Чтобы сохранить коллектив и поддерживать экспозицию и коллекцию на должном уровне, свободные площади сдавались в аренду, в том числе структурам небезызвестной «МММ». 12 ноября 1993 г. распоряжением Президента Российской Федерации Б.Н. Ельцина Центральный музей В.И.Ленина прекратил свое существование как самостоятельное историко-культурное учреждение. Часть зданий, в которых размещался музей, его коллекции и имущество были переданы в оперативное управление Государственному историческому музею. Это произошло незадолго до 70-летия музея. В декабре 1993 г. в составе ГИМ был создан филиал «Музей В.И.Ленина», в настоящее время преобразованный в отдел собрания фондов музея В.И.Ленина.

Музей лишился экспозиции, но сохранил главное — уникальную, единственную в своем роде коллекцию, которая включает около ста тысяч единиц хранения. В ней представлены подлинные личные вещи Ленина и членов семьи Ульяновых, реликвийные материалы, связанные с деятельностью пролетарского вождя, лучшие произведения живописи, графики, скульптуры, народного творчества о Ленине, коллекция политического плаката, личные вещи Сталина, подарки Ленину, Сталину, Хрущеву, Брежневу и другим коммунистическим лидерам и многое другое. Учитывая историческую ценность собранных за семьдесят лет существования музея материалов, коллекция вошла в фонды ГИМ как самостоятельная и неделимая. Благодаря последовательной и принципиальной позиции руководства ГИМ, которую поддерживал коллектив филиала, удалось сохранить в историко-культурном пространстве Москвы здание бывшей Городской Думы, которое в постперестроечные времена планировалось передать Московской мэрии. В настоящее время в нем располагается выставочный комплекс Государственного исторического музея. В 2015 г. на этих экспозиционных площадях была открыта выставка «Миф о любимом вожде», которая стала своеобразным отчетом о том, что коллекция бывшего Центрального музея В.И.Ленина не только сохранена, но и постоянно пополняется новыми экспонатами.